难治性抑郁症（treatment-resistant depression，TRD）是临床上常见的一种疾病状态，通常是指经过两种及以上不同作用机制的抗抑郁药物足量、足疗程治疗后，仍未缓解（通常是指汉密尔顿抑郁量表-17项≤7分）的抑郁症。
近年来，重复经颅磁刺激（rTMS）作为一种新型神经电生理技术获得了越来越多的关注，并在对中度至重度重度抑郁症（MDD）及相关疾病的治疗中显示出对患者的潜在疗效。间歇性θ脉冲刺激（iTBS）是利用模拟内源性θ波节律的新模式的rTMS，被认为可能影响大脑远端区域可塑性，且在相关荟萃分析中被认可对TRD有效。
2024年1月16日英国诺丁汉大学Richard Morriss研究团队在Nature Medicine杂志发表了“Connectivity-guided intermittent theta burst versus repetitive transcranial magnetic stimulation for treatment-resistant depression: a randomized controlled trial” 揭示了在治疗抵抗性抑郁症（TRD）方面，连接性引导间歇性 theta 爆发刺激（cgiTBS）和重复经颅磁刺激（rTMS）的疗效对比及相关研究成果。
◆ 临床假设
本试验的主要临床假设为基于右前脑岛（rAI）到左背外侧前额叶皮层（LDLPFC）有效连接的静息态功能磁共振成像（rsfMRI）导航的连接性引导间歇性 theta 爆发刺激（cgiTBS），相较于在标准刺激部位（F3）进行的结构磁共振成像（MRI）导航的重复经颅磁刺激（rTMS），在缓解TRD患者抑郁症状方面更有效。利用fMRI引导治疗的主要机制假设是：（1）从rAI到LDLPFC的基线存在效应连接，或者这两个区域之间的相互影响会得到调控使其重新达到相对平衡，或者说这种效应连接与26周后抑郁症状的改善有关;（2）LDLPFC和左背内侧前额叶皮层（LDMPFC）之间功能连接的降低与抑郁症状的改善有关。
◆ 临床研究方法
本临床试验采用多中心、平行、双盲、随机对照设计，在英国五个治疗中心展开，旨在对比cgiTBS与rTMS对治疗抵抗性抑郁症（TRD）的效果。参与者通过特定渠道招募，需满足年龄、诊断标准、抑郁及治疗抵抗程度、知情同意能力等条件，同时排除多种不符合情况。被试者按1:1的比例随机分配到rTMS或cgiTBS组，被试、治疗人员和结果评估人员对治疗分配保持盲法，直到被试进行最后的随访评估。
在本试验中，两组治疗分别为连接性引导间歇性 theta 爆发刺激（cgiTBS）和重复经颅磁刺激（rTMS）。cgiTBS的脉冲频率为 50Hz且每200ms重复一次（5Hz），强度为80%静息运动阈值，以10s周期（2s刺激、8s休息）运行，每次20个周期共600脉冲，每天1次共5次运行且间隔5分钟，20次治疗共3000 脉冲，其刺激部位基于右前脑岛到左背外侧前额叶皮层的有效连接，经参与者的 rsfMRI和T1加权结构MRI扫描及相关分析确定，通过StimGuide导航TMS系统依个体化头部模型计算头皮刺激位置。而rTMS频率为10Hz，75次4s脉冲序列间隔26s，强度120%静息运动阈值，同样20次治疗共3000脉冲，其刺激部位依据结构MRI靶向标准蒙特利尔神经学研究所坐标，也借助StimGuide导航TMS 系统根据个体化头部模型计算，两组治疗在刺激参数和部位确定方式上的不同构成了对比研究的重要基础。
试验过程中，参与者按分组接受相应治疗，同时进行多方面数据收集。如通过一系列评估量表在不同随访时间评估抑郁症状、焦虑程度、生活质量等变化，还利用THINC-It工具评估认知功能（部分受疫情影响调整），并关注参与者对治疗的主观感受和接受程度。不良事件监测贯穿始终，严格按照规定区分AE和SAE并采取相应措施。整个试验过程在伦理委员会批准下进行，研究设计和执行由各地科学家协作完成，且在疫情期间进行了多方面调整，如评估方式改为远程、部分评估时间点变化、样本量调整等，以适应特殊情况并确保试验顺利完成。
◆ 评估量表
(1) 网格版汉密尔顿抑郁评定量表-17项（GRID-HDRS-17）
(2) 贝克抑郁量表Ⅱ（BDI-Ⅱ）
(3) 9项患者健康问卷（PHQ-9）
(4) 广泛性焦虑障碍评估（GAD-7）
(5) 工作与社会适应量表（WSAS）
(6) EuroQol-5D-5L健康状态自评量表（EQ-5D-5L）
(7) EQ-5D-5L的视觉模拟量表（VAS）
（1：主要结果指标；2~7：次要结果指标）
（一）纳入被试情况
共有255名受试者被随机化，127名受试者接受rTMS治疗，128名受试者接受cgiTBS治疗，所有随机化受试者均纳入意向治疗人群，共有235名（92.8%）参与者完成了所有20次TMS。255名完成基线结构MRI和rsfMRI扫描并开始TMS的被试中，209名（82.0%）被纳入图像分析。114名完成基线和16周随访扫描的被试中，101名（88.6%）进行了分析。
（二）主要结果
主要分析结果显示，在26周内观察到抑郁症状持续减少，rTMS与cgiTBS在GRID-HDRS-17评分上差异无统计学意义，且无临床意义。
（三）次要结果
两组在任何次要临床结果指标上也均无显著差异。在两组治疗的8、16和26周时，平均而言，PHQ-9和BDI-Ⅱ测量的自评抑郁有临床显著的重要改善。GAD-7、WSAS、EQ-5D-5L VAS的临床重要改善大于最小值。认知分析显示，随着时间的推移，患者在持续注意力、执行功能和工作记忆方面有所改善。
（四）神经影像结果
主要的神经影像假设——即基线时rAI到lDLPFC的有效连接性能够预测临床改善——未能在GRID-HDRS-17、BDI-II或PHQ-9评分中得到支持。然而，基线时的rAI净流出量（即rAI到lDLPFC的效应连接减去lDLPFC到rAI的效应连接, 即相对于DLPFC对于rAI的影响, rAI 对于DLPFC的影响更高的部分）与GRID-HDRS-17评分的改善相关联。临床改善与lDLPFC对rAI的兴奋性增加以及rAI对lDLPFC的兴奋性减小相关。这种关系在治疗组之间或治疗后不同时间点上没有差异。
从基线到16周，lDLPFC和lDMPFC之间功能连接的降低与GRID-HDRS-17评分变化不相关。然而，这一连接降低与PHQ-9评分的改善显著相关，并且与BDI-Ⅱ评分的改善接近显著性水平（后侧lDLPFC部位）。这些关系在不同组别之间并无差异，表明网络变化与抗抑郁效果之间存在直接联系。
（五）事后分析
为了进一步理解rAI的净流出(即相对于DLPFC对于rAI的影响, rAI 对于DLPFC的影响更高的部分)结果，检查了基线时lDLPFC到rAI的有效连接性是否单独预测了GRID-HDRS-17或HDRS-6（6项汉密尔顿抑郁评定量表）评分的改善。结果显示，对于GRID-HDRS-17，两者之间的关系不显著，但对于HDRS-6，结果显著（lDLPFC到rAI的兴奋性越高，其抑郁改善越明显）。
总之，本研究发现cgiTBS和MRI神经导航rTMS同样有效且安全。患者在抑郁症方面表现出了临床上显著的改善，并且这种改善持续了长达26周。这些发现表明，对于那些对其他治疗无反应的TRD患者，通过一年内进行一到两次MRI引导的20次（或可能更多）iTBS或rTMS疗程，可能使部分患者维持良好状态，而其他许多患者也将从中获得临床显著的益处。
参考文献：
[1] JHA M K, MATHEW S J. Pharmacotherapies for Treatment-Resistant Depression: How Antipsychotics Fit in the Rapidly Evolving Therapeutic Landscape [J]. American Journal of Psychiatry, 2023, 180(3): 190-9.
[2] BRUNONI A R, CHAIMANI A, MOFFA A H, et al. Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation for the Acute Treatment of Major Depressive Episodes: A Systematic Review With Network Meta-analysis [J]. JAMA Psychiatry, 2017, 74(2): 143-52.
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