经颅电刺激（tES），包括经颅直流电刺激（tDCS）和经颅脉冲电刺激（tPCS），是一种非侵入性脑刺激技术，近年来广泛应用于调控人类中枢神经系统的兴奋性。本文探讨了 tES 应用中的方法学问题，涵盖了 tES 的技术细节，以及其在脑生理学研究、建模方法和认知神经科学中的应用，特别是在干预手段中的应用。本文旨在为读者提供设计和开展 tES 相关研究的指导，帮助理解其局限性，并避免在科学严谨性和潜在临床应用中可能出现的不足。
经颅直流电刺激（tDCS）作为一种非侵入性的脑刺激技术，约在15年前重新被引入并应用于临床。其主要作用机制是通过对神经元膜电位进行阈值下调制，改变皮层的兴奋性和活动水平。注意，这取决于电流通过目标神经元的方向。此外，电场的其他生物学效应，如神经递质的变化、对胶质细胞和微血管的影响以及炎症过程的调节，也可能具有重要意义。
与药理神经调节剂类似，tDCS不会在静息神经网络中引发活动，而是调节自发的神经活动。因此，其效果在很大程度上取决于目标神经结构的先前生理状态。
从这个角度看，tDCS、经颅脉冲电刺激（tPCS）都是神经调控技术。它们不会像经颅磁刺激（TMS）或配对关联刺激（PAS）那样引发大规模同步的动作电位放电。tDCS通过改变被刺激神经元的放电阈值，进而改变其放电的可能性。
研究表明，tDCS的效果依赖于应用时大脑的基线状态，这可能解释了不同个体间效果的差异以及不同实验条件下结果的不一致性。在tPCS的情况下，神经调节的目的是同步大脑振荡，从而调节内源性大脑振荡的功率和/或相位。
接下来的部分将讨论tDCS及相关技术的技术方面，涵盖基本的方法学问题、建模方法，以及在认知神经科学和临床试验中的干预方法。希望通过这篇综述，提升这一新兴领域研究的方法学质量。
TDCS是一种经颅电刺激（tES）技术，通过在头皮上放置两个或多个电极，应用微弱的直流电流（例如1–2毫安）进行刺激。
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电极及接触介质的选择与准备
在经颅直流电刺激（tDCS）中，电极的主要作用是将电流从刺激设备传递到头皮。为了确保数千次tDCS会话的安全性，避免皮肤损伤，必须严格控制电极的选择与准备，遵循既定的tDCS方案，进行操作人员培训，并使用经过认证的设备。
tDCS常用的电极组装包括以下几个部分：
1.电极线
2.电极海绵
3.基于电解质的接触介质（如盐水、凝胶或导电膏），用于促进电流传导到头皮
在tDCS过程中，金属或导电橡胶电极作为电化学反应的发生点，不能直接接触皮肤。相反，需要使用电解质作为电极与皮肤之间的缓冲层，以防止电极上形成的化学物质接触到皮肤。电解质可以放置在包覆电极的海绵中（如盐水），或直接涂抹在电极表面（如电极膏）。然而，如果海绵过度饱和，会显著影响tDCS的应用和效果的可重复性，导致电流传导范围不明确，难以在受试者之间保持一致。
确保电极下方有良好接触且仅适度饱和至关重要。 使用注射器等方法量化盐水的量，可以帮助实现接触介质的一致和适当。电极和海绵的形状及大小也会显著改变电流在头皮和大脑中的分布。因此，研究人员在报告tDCS实验时，除了说明电流强度和接触介质的使用量外，还应详细描述电极组装的形状和大小。
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电极放置的选择与准备
另一个关键因素是确定电极在头部的放置位置。研究表明，电极的相对位置会显著影响电流在大脑中的传导位置和强度。例如，电极位置的微小差异会改变tDCS对经颅磁刺激（TMS）产生的运动诱发电位（MEPs）的影响。许多建模研究显示，不同的电极相对位置会导致从全脑刺激到特定脑叶选择性刺激的显著差异。即使电极位置移动1厘米，也会显著改变预测的电流流动分布以及特定脑区的刺激强度。
计算模型可以作为预先设计tDCS电极位置的有用工具。在此背景下，电极位置的重要性突出了另一个关键问题，即在头部上稳定地放置电极。由于头部的大小和形状因人而异，使用统一的电极定位方法非常重要。常用的方法包括：
1.国际10–20（或10–5）电极放置系统，或其他粗略的解剖坐标系统
2.神经导航系统（例如，基于MRI引导）
3.基于生理学的放置方法（例如，TMS产生的MEPs）
这些方法可以用于可重复地将每个电极居中放置在头部，适应不同的头形和头大小。一旦确定了理想的位置，电极组装必须固定在头部，以便传导电流。非导电头戴设备（如弹性带）虽然不属于电极组装的一部分，但对于电极的正确放置至关重要。对于使用海绵覆盖电极的tDCS，弹性带是最常用的固定装置。如果弹性带过紧或过松，电极在tDCS过程中容易移动，从而改变电流传导的分布，影响tDCS的可重复性。此外，弹性带过紧还可能增加盐水从海绵中流出的概率。
稳定电极放置的技巧：
选择颅骨底部的枕骨和额头的平坦区域作为弹性带的固定点。
对于长发的参与者，将弹性带的后部置于发际线下方，以提高稳定性，避免弹性带和电极的上移。
使用交叉弹性带时，避免过度收紧，以防止电极移动。将交叉弹性带置于下巴下方可以帮助固定，但可能会让参与者感到不适，建议在所有参与者中统一使用。
通过以上方法和注意事项，可以确保tDCS电极的正确选择、准备和放置，从而提高实验的可靠性和有效性。
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刺激方案的选择
如果目标是调节健康年轻人静息运动皮层的神经生理指标（如运动诱发电位的幅度），可采用以下tDCS参数：
1毫安强度
35平方厘米电极面积
刺激时间：4秒可引起急性兴奋性变化，但不会产生后效应。若要获得持续约10分钟的短暂后效应，刺激时间需延长至5至7分钟。刺激时间进一步延长至阴极电极下9分钟或阳极电极下13分钟，可产生持续约1小时的后效应。
需要注意的是：
延长刺激时间和/或增加刺激强度并不一定会增强效果，反而可能逆转刺激效应。
为了诱导更持久的tDCS效应，推荐采用间隔30分钟的分段刺激方法。
不同脑区和行为的响应可能不同，需根据具体实验方案调整刺激参数。
电极配置对刺激效果的影响：
高清晰（HD）tDCS：通过在目标区域中央放置一个小电极，并周围环绕四个回流电极，提高刺激的聚焦性。
减小目标电极的尺寸，同时保持电流密度不变，增加回流电极的尺寸，或将回流电极移至颅外区域。注意这可能需要更高的刺激强度。
个性化电极形状和尺寸：可能对特定脑区的刺激效果有益，但需注意电流流向与目标区域神经元方向的关系。
尽管tDCS缺乏聚焦性，但其在潜在治疗应用中的有用特性依然显著。如果目标是实现更为聚焦的刺激，选择使用八字形磁线圈的经颅磁刺激（TMS）可能更为合适。
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使用盲法和假刺激
在诱导可塑性方案的研究中，通常采用“假刺激”方案对参与者进行盲法处理。这种方法包括像真实刺激条件一样逐渐增加和减少刺激电流，但仅在几秒内维持目标强度。参与者会感受到最初的瘙痒或刺痛感，但刺激时间过短，无法产生后效应。对于1毫安、25平方厘米电极面积的tDCS，这种方法已被证明能够有效地进行盲法处理。
其他替代方法包括：
使用局部麻醉剂消除皮肤感觉
更为有效的主动对照条件（即在与研究任务无关的区域进行刺激）
确保双盲处理的可靠性：
实验者可使用具备假刺激功能的刺激器，保持对具体刺激条件的不知情。
使用乙酰水杨酸或局部应用酮洛芬可以有效减少皮肤红斑，避免影响盲法处理。
对照条件的选择：
采用在不同脑区进行刺激的主动对照条件，为结果解释提供坚实基础。
使用相反极性在相同刺激区域进行对照，适用于证明极性特异性效应。
对照条件的选择对研究结论有深远影响，应高度依赖于研究假设。
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安全性与耐受性
耐受性指的是不适和意外效应的存在（如电极下的刺痛和瘙痒感），这些效应在tDCS中并不会导致结构性或功能性损伤。
安全性则指的是有害效应。目前使用的tDCS方案显示出良好的耐受性，最常报告的效应包括电极下的刺痛和瘙痒感、头痛和疲劳感。通过逐渐增加电流强度，可以避免因电流突然开启或关闭而引发的闪光感。
安全性评估：
电极下的皮肤红斑由血管扩张引起，不构成安全问题。
针对运动皮层的tDCS方案不会引起脑组织的结构性损伤。
与重复经颅磁刺激（rTMS）不同，尚未报告tDCS诱发癫痫的案例。
大鼠模型显示，当前使用的tDCS方案具有约两个数量级的安全余量。
注意事项：
避免在颅骨的孔洞或裂缝区域进行刺激，以防局部电流密度增加。
使用自来水作为接触介质会增加皮肤损伤风险，应避免使用。
确保电极膏形成足够厚的膜，防止电极与皮肤直接接触。
功能性安全性包括未预期的认知、行为或其他干扰。在健康人群中，使用当前方案未发现此类特定效应，仅在存在时表现为短暂的性能下降。
总结：
常规应用的tDCS方案，采用明确的电极、刺激持续时间和强度，通常是安全且耐受性良好的。然而，任何“一刀切”的安全性声明都是不正确的，需根据具体方案和个体情况谨慎评估。特别是在确定儿童的安全性和耐受性时，需特别考虑参数的不同影响。
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小脑tDCS的注意事项
在进行小脑经颅直流电刺激（tDCS）时，需考虑目标小脑区域及其底层的细胞形态。尽管ctDCS的聚焦性效应相对有限，近期研究致力于实现更为聚焦的刺激。
常用的两种电极布局：
7.1 目标整个小脑
电极配置：
一个大电极（约7×5厘米，面积35平方厘米）水平居中放置在整个小脑的中线（距枕骨凹下1–2厘米），侧边界约在双侧乳突附属物内侧1厘米处。
第二个电极放置在一侧颊肌、右肩部或头皮上。
功能效果：
调节健康受试者的隐性学习、工作记忆、情绪识别和疼痛感知。
7.2 目标小脑半球
电极配置：
两个5×5厘米的电极（每个电极面积25平方厘米）。
一个电极水平居中放置在枕骨凹外侧3厘米处，上半部分覆盖假想的中线以上，另一半位于中线以下。
第二个电极同侧放置在面颊上，位于口角后1至2厘米处，沿从口角到耳廓的假想线跨越中线。
功能效果：
仅影响一个半球，且对其他区域的扩散较少。
小脑电极通常使用头带或弹性包裹带固定在轴向平面。
面部电极则固定在冠状或垂直平面。
按照所需时间（通常15–25分钟）和强度（1–2毫安）进行直流电刺激。
整个小脑布局并将回流电极放置在右肩部时，ctDCS在成人中能够双侧作用于后小脑，且在儿童中略微扩散至脑干。
侧小脑布局则仅影响一个半球，扩散较少。
这些建模结果的有效性需通过人体实验进一步验证。
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刺激器的选择
目前市场上可获得的认证tDCS刺激器种类有限，包括Brainstim、Magstim、Neuroconn、Neuroelectrics、Newronika和Soterix Medical等品牌。这些设备均提供恒定电流输出，但在具体功能上有所差异，如适用于其他刺激方案（如tACS、tRNS）、编程能力、通道数量、尺寸、重量、便携性、与MRI的兼容性以及盲法选项等。
选择刺激器时需考虑的因素：
1.预期的应用需求：
是否需要盲法方案
所需强度水平
电极数量
便携性和可穿戴性
2.确保电流准确性：
使用示波器等工具进行测试，确保所输送电流的准确性，避免微小偏差影响实验结果。
在本文中，我们详细介绍了经颅直流电刺激（tDCS）的原理、方法及其应用。tDCS作为一种有效的神经调控技术，展示了在认知增强和临床治疗中的广泛潜力。然而，随着研究的深入，科学家们不断探索其他类型的经颅电刺激技术，以进一步优化脑功能调节的效果和精确性。下一篇推文中，我们将介绍另一种重要的经颅电刺激技术——经颅交流电刺激（tACS），并探讨其独特的机制及在神经调控中的应用。
